Service de Rhumatologie Professeur Olivier MEYER Cours DCEM3

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Pathologie de l'appareil locomoteur - rhumatologie DCEM3
Internat n° 377

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des médicaments symptomatiques à action rapide qui ont des propriétés analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire.

Malgré leur hétérogénéité chimique, ils ont un mode d'action commun: diminution de la production tissulaire des prostaglandines (PG) et thromboxanes (TX), par inhibition de la cyclooxygénase (COX) dont il existe deux iso-enzymes (COX-1, constitutive et ubiquitaire et COX-2, inductible dans les monocytes macrophages et les polynucléaires). Les effets indésirables (gastro-toxicité; effets sur le rein) pourraient être le fait de l'inhibition de la COX-1 gastrique et rénale, alors que les propriétés thérapeutiques celles de l'inhibition de la COX-2 (Ceci n'est pas encore validé).

Ce mode d'action explique à la fois les propriétés thérapeutiques et la plupart des effets indésirables.

Nous regroupons ici les AINS proprement dit et les salicylés, car ils possèdent à peu près tous les mêmes effets thérapeutiques et les mêmes effets indésirables.

A- PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES

1. Action antipyrétique

Les AINS diminuent la fièvre d'origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de PGE2 (induite par des cytokines, notamment l'interleukine-1), dans l'aire préoptique de l'hypothalamus (centre de la thermorégulation).

2. Action antalgique

Les AINS sont antalgiques par leur action périphérique au sein du site inflammatoire. L'action antalgique des AINS est importante quand les douleurs sont dues à un excès de nociception où les PG jouent un rôle pathogène: douleurs de l'appareil locomoteur, céphalées, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, dysménorrhées, colique hépatique, colique néphrétique.

La posologie de l'action antalgique est plus faible que celle de l'action anti-inflammatoire.

3. Action anti-inflammatoire

Les AINS inhibent la composante vasculaire de la réaction inflammatoire aiguë, responsable de la classique tétrade: oedème, douleur, rougeur, chaleur. Leur action est rapide et purement suspensive: l'action anti-inflammatoire disparaît rapidement après l'arrêt de 1'AINS; les AINS ne modifient pas le cours évolutif des rhumatismes inflammatoires chroniques.

Les AINS ont aussi une action sur les polynucléaires neutrophiles (PNN): inhibition de l'adhérence, du chimiotactisme, de l'agrégation cellulaire, de la phagocytose et de la libération d'anions superoxydes et de radicaux libres.

4. Action antiagrégante

Tous les AINS anti-COX-1 interfèrent avec les fonctions plaquettaires. Les anti-COX-2 sélectifs n'interfèrent pas.

C'est l'aspirine qui allonge le plus nettement le temps de saignement. L'aspirine inhibe de façon irréversible la cyclo-oxygénase plaquettaire, ce qui inhibe la formation de TXA2 (puissant agent agrégant et vasoconstricteur). L'effet anti-agrégant de l'aspirine ne réclame que de faibles doses (100 à 250 mg/j) et persiste une semaine après l'arrêt du traitement (suivi sur le temps de saignement).

B- MECANISMES D'ACTION

I. Rôle de la cyclo-oxygénase

1. Formation des prostaglandines

La formation des éicosanoïdes (PG, TX et leucotriènes) se fait au niveau des membranes cellulaires. Sous l'action de divers stimulus, les phospholipides membranaires sont transformés en acide arachidonique par activation de la phospholipase A2.

Ensuite, en fonction des types cellulaires, il y a formation d'éicosanoides selon deux voie biochimiques:

• la voie de la lipo-oxygénase aboutit à la formation des leucotriènes et des lipoxynes.
• la voie de la cyclo-oxygénase aboutit à la formation des prostaglandines (PGI2, PGD2, PGE2, PGF2-alpha) et des thromboxanes (TXA2).

La COX-1, ou COX tissulaire, est présente dans la plupart des tissus où elle catalyse notamment la synthèse de la PGE2 dans la rein et de la prostacycline qui est cytoprotectrice dans l'estomac.Elle est aussi présente dans les plaquettes (TXA2) et l'endothélium (PGI2). La COX-2, ou COX inductible, est absente à l'état basal mais présente dans les foyers inflammatoires. Au cours de l'inflammation, des cytokines comme l'IL1 induisent la production de COX-2 dans les monocytes-macrophages, les cellules synoviales, les chondrocytes.

Ainsi la COX- 1 apparaît être une enzyme de régulation (fonctions rénales, gastriques, homéostasie vasculaire) et la COX-2 une enzyme d'adaptation (réaction inflammatoire).

2. Actions des prostaglandines

Bien que les PG agissent localement, leur production dans de nombreux types cellulaires explique la diversité des mécanismes physiopathologiques dans lesquels ils sont impliqués:

• phase vasculaire de la réaction inflammatoire: vasodilatatrices,
• sensibilisation des nocicepteurs périphériques à l'action des médiateurs (bradykinine, histamine),
• thermorégulation: pyrogènes,
• agrégation plaquettaire,
• protection de la muqueuse gastrique,
• motricité bronchique et utérine,
• perméabilité du canal artériel chez le foetus,
• déclenchement du travail obstétrical,
• régulation du flux sanguin rénal en cas d'hypovolémie.

3. Rôle des prostaglandines dans la réaction inflammatoire aiguë

La réaction inflammatoire aiguë évolue en plusieurs phases:

a) Phase vasculaire

• Vasoconstriction réflexe, suivie d'une vasodilatation importante et durable avec augmentation de la perméabilité vasculaire et activation locale de la coagulation. Les prostaglandines PGE2 et PGI2 (ou prostacycline) provoquent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire en agissant sur les fibres musculaires lisses des vaisseaux et les cellules endothéliales,

  b) Phase cellulaire

• Afflux, au site de l'inflammation, de leucocytes d'abord les polynucléaires neutrophiles, puis les cellules mononucléées (monocytes/macrophages et lymphocytes). Les PG ne semblent pas avoir de rôle dans cette phase

  c) Phase de réparation

II. Mode d'action des AINS

Les AINS inhibent la cyclo-oxygénase et donc la formation des prostaglandines (PGE2, PGs...), de la prostacycline (PGI2), du thromboxane A2 et de diverses protéases.

• Mais certains pensent que l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines (PG) ne constitue pas le mécanisme d'action essentiel des AINS.`
• Rappelons que:
  • n'existe pas de parallélisme entre l'inhibition de la COX et le pouvoir anti-inflammatoire,
  • le salicylate est anti-inflammatoire mais n'inhibe pas la formation des PG.

Mécanismes d'action des AINS sur les polynucléaires

• L'action des AINS sur les PNN est indépendante de l'inhibition de la synthèse des PG.
• Il est probable que les AINS agissent au niveau de la membrane cellulaire des PNN, sur la liaison du ligand (facteur activateur) à son récepteur, et/ou sur les mécanismes d'activation transmembranaire.

C - PHARMACOCINETIQUE

1. L'aspirine

L'aspirine (acide acétylsalicylique: acide faible) est absorbé rapidement au niveau de l'estomac et plus lentement au niveau de l'intestin.

L'aspirine est transformé en acide salicylique (salicylate) par plusieurs mécanismes; cette transformation débute dans la muqueuse gastrique et digestive, et se poursuit dans le plasma et surtout le foie. Le salicylate est la principale forme biologiquement active. L'élimination est urinaire.

La demi-vie plasmatique du salicylate varie de 2 heures à faible posologie, à 12 heures à posologie anti-inflammatoire. Dans le sang, l'aspirine et le salicylate sont fortement liés a l'albumine. Le salicylate diffuse facilement dans le liquide synovial, traverse la barrière foetoplacentaire et passe dans le lait maternel.

2. Les AINS autres que l'aspirine

Les AINS sont des acides faibles lipophiles et sont bien absorbés par le tube digestif. La concentration sérique maximale (Cmax) est atteinte en 1 à 2 heures pour les formes standard. Les formes injectables permettent l'obtention du pic plus rapidement, sans que leur efficacité soit supérieure. L'alimentation n'affecte pas habituellement la biodisponibilité.

La liaison aux protéines est forte (90% à l'albumine), plus faible en cas d'hypoprotidémie, ou chez le sujet âgé, ou dans certaines maladies inflammatoires (comme la PR). Aussi, les AINS déplacent les médicaments fixés sur les protéines, pouvant augmenter leur toxicité. La fraction libre, pharmacologiquement active, est inférieure à 5 %.

Les AINS diffusent bien dans le tissu et le liquide synovial. Ils passent la barrière foetoplacentaire, la barrière hémato-encéphalique, et passent dans le lait maternel.

Pour la majorité des AINS, il existe un métabolisme hépatique aboutissant à la formation de métabolites inactifs.Il y a des exceptions:

• la phénylbutazone est transformée au niveau du foie en oxyphenbutazone qui possède une activité anti-inflammatoire,
• certains AINS sont des pro-médicaments (sulindac) transformés en produit actif au niveau du foie.

Les AINS sont principalement éliminés par les reins sous forme active et de métabolites inactifs. Certains possèdent, en outre, une élimination biliaire avec cycle entéro-hépatique (indométacine, diclofénac, piroxicam).

La demi-vie d'élimination plasmatique des AINS est variable selon les produits, avec pour conséquence un rythme d'administration qui peut être différent. On distingue 3 catégories:

• 1/2 vie plasmatique courte, inférieure à 10 heures (2 à 6 heures): la plupart des dérivés propioniques (ibuprofène, kétoprofène, flurbiprofène), diclofénac, étodolac, acide niflumique, indométacine. En principe 3 prises quotidiennes,
• 1/2 vie plasmatique intermédiaire, entre 10 a 18 heures: naproxène, sulindac. En principe 2 prises quotidiennes.
• 1/2 vie plasmatique longue, supérieure à 24 heures: phénylbutazone, oxicams. En principe une seule prise quotidienne.

Cependant, le nombre de prises quotidiennes peut varier:

• selon la forme galénique. Certains AINS à courte 1/2 vie plasmatique ont été conditionnés sous des formes à libération digestive prolongée (exemple: Profenid® LP, Voltarène® LP pour le diclofénac),
• selon l'intensité des douleurs dans le nycthémère,
• selon la tolérance: la phénylbutazone est prescrite en trois prises quotidiennes pour améliorer la tolérance.

Compte tenu de la persistance de l'AINS dans la synoviale, la 1/2 vie plasmatique d'un AINS ne reflète pas forcément sa durée d'action thérapeutique sur les signes articulaires.

D - MODALITES D'ADMINISTRATION

1. L'aspirine

Chez l'adulte, la posologie anti-inflammatoire de l'aspirine se situe entre 3 g/j et 5 g/j, et la posologie maximale est de 6 g/j et permet d'atteindre une salicylémie efficace entre 200 et 300 mg/l. L'aspirine est donnée en 3 à 4 prises quotidiennes, avec les repas.

Chez l'enfant ne pas dépasser :

• 80 mglkg/24 h (répartis en 4 prises espacées de 6 heures) chez le petit enfant âgé de 1 à 3 ans,
• 100 mglkg/24 h chez l'enfant âgé de plus de 4 ans.

2. Les AINS autres que l'aspirine

Il existe plusieurs voies d'administration:

• la voie orale est la plus utilisée. L'AINS est prescrit au milieu des repas,
• la voie rectale , plutôt réservée à l'administration du soir,
• la voie intramusculaire est réservée au traitement d'attaque d'une douleur aiguë (prescription au maximum pendant quelques jours) et est à proscrire pour les traitements prolongés,
• ne pas oublier la voie cutanée,
• le kétoprofène (Profénid®) peut être administré en perfusion intraveineuse, chez des patients hospitalisés et présentant des douleurs particulièrement intenses.
• Cas particuliers :
  • chez les sujets âgés de plus de 70 ans, il faut donner la moitié ou les 2/3 de la posologi habituelle, car la toxicité des AINS est augmentée. Ceci implique, outre de diminuer l posologie, d'éviter les traitements prolongés,
  • chez l'enfant, les posologies conseillées sont de 1 à 3 mg/kg/j pour l'indométacine, 10 mg/kg/j pour le naproxène, et de 2 mg/kg/j pour le diclofénac.

3. Restrictions concernant la phénylbutazone

Du fait des risques toxiques, notamment médullaires (agranulocytose), la phénylbutazone est actuellement strictement réservée au traitement des spondylarthropathies non contrôlées par les autres AINS. Elle nécessite une surveillance régulière (mensuelle de l'hémogramme, de la fonction rénale, et des enzymes hépatiques).

E - EFFETS INDESIRABLES

Ils affecteraient 10 à 25 % des patients traités. Les plus fréquents sont digestifs. Les complications graves sont rares si l'on respecte les contre-indications et les modalités d'administration usuelles.

1. Effets indésirables digestifs

Ils sont fréquents, généralement dose-dépendants, communs à tous les AINS anti-COX-1 et à toutes les formes galéniques et voie d'administration (orale, rectale, parentérale). Ils sont liés à l'inhibition de la synthèse des PG dont certaines ont un rôle protecteur sur la muqueuse digestive (PGI2).

Tableau I : Conséquences digestives des traitements par AINS

Oesophage Ulcérations toxiques de l'oesophage Aggravations des lésions oesophagiennes par RGO ?

Estomac-duodénum Troubles fonctionnels isolés ou associés à des lésions : nausées, vomissements, douleurs épigastriques Lésions : oedèmes ; hémorragies muqueuses ou sous-muqueuses : purpura, pétéchies, pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères (perte de substance creusante > 3 mm) Complications : perforation, hémorragie digestive

Intestin grêle : Perte de substance : érosions, ulcères Complications : perforation, hémorragie digestive aiguë ou chronique Sténoses longues ou courtes (diaphragme) Modifications des fonctions d'absorption hydroélectrolytique (diarrhée) Modifications de la perméabilité intestinale (entéropathie exsudative), micro-inflammation intestinale, anomalie du test de Schilling, entéropathie exsudative

Colon : Colites non spécifiques, colites à éosinophiles, colites collagènes Pertes de substance, ulcérations coliques, sténose diaphragmatique Complications diverticulaires : perforations, fistules, hémorragies Colites ischémiques Rechutes colites inflammaotires

a) Lésions anatomiques de la muqueuse digestive

• Les lésions gastro-duodénales des AINS sont visibles en endoscopie. Elles sont plus fréquentes au niveau de l'estomac, où elle prédominent sur l'antre, qu'au niveau du duodénum. La gastropathie des AINS prédomine chez le sujet âgé (>65 ans), aux antécédents ulcéreux. I1 peut s'agir de:
  • érythème, hémorragies sous-muqueuses, oedème de la muqueuse,
  • érosions pouvant entrâîner des microsaignements,
  • lésions multiples ou diffuses :gastrite hémorragique,
  • ulcère à l'emporte-pièce, surtout gastrique. Il peut entraîner une hémorragie digestive ou une perforation .
• Il n'y a que peu de corrélations entre l'intensité des symptômes digestifs et la présence de lésions muqueuses sous AINS. Les lésions de la muqueuse de l'intestin grêle ou du colon sont plus rares. Elles peuvent cependant être responsables d'hémorragies ou de perforation.

b) Les symptômes digestifs mineurs

• Il s'agit de nausées, vomissements, dyspepsie, épigastralgies, douleurs abdominales, diarrhées. La survenue de ces symptômes fait que le patient va interrompre le traitement.
• Si l'on suspecte un ulcère: symptômes évocateurs ou intenses, persistance des symptômes après arrêt de 1'AINS, terrain favorisant (sujet âgé, antécédent ulcéreux, traitement corticoïde associé, intoxication alcoolo-tabagique). Il faut alors faire pratiquer une endoscopie digestive haute.

c) Les hémorragies digestives occultes

• Une lésion digestive, le plus souvent gastrique, peut entraîner un saignement chronique occulte, sans symptômes digestifs, et être responsable d'une anémie par carence martiale.
• Toute anémie ou aggravation d'une anémie sous AINS nécessite un contrôle endoscopique gastro-dnodénal.

d) Les accidents digestifs graves (0,7 % des traitements au long cours pour PR)

• Il s'agit d'hémorragies digestives macroscopiques (1 pour 6000 à 10000 prescriptions) ou de perforation d'ulcère, mettant en jeu le pronostic vital. Dans la moitié des cas, ces complications surviennent sans symptômes d'alarme. Au palmares de ces accidents graves vient le piroxicam en premier, suivi du ketoprofène, puis le naproxène et le diclofénac.

e) La préventiorn de la gastropathie des AINS

• En l'absence d'antécédent ulcéreux, mais en présence de facteurs de risque (âge > 65 ans), on recommande la coprescription de misoprostol (Cytotec® 200 1 à 2 cp matin et soir) ou d'oméprazole (Mopral® 20 mg/j).
• En cas d'antécédent ulcéreux les AINS ne doivent être utilisés qu'avec précaution et en l'absence d'alternative thérapeutique. La pratique d'une fibroscopie digestive haute peut être utile mais n'est pas indispensable. La protection gastroduodénale doit faire appel aux inhibiteurs de la pompe à protons: oméprazole (Mopral® 20, 1 cp/j).

Figure 1 : Prévention des lésions gastroduodénales induites par les AINS (1ère prescription).

f) Autres

• Oesophagite et/ou ulcère oesophagien: surtout en cas de reflux gastro-oesophagien. Perforations, sténoses, ulcérations intestinales.
• Colites aiguës, colites ischémiques (sur colon sain ou pathologique), hémorragies et perforations coliques.
• Les AINS sous forme de suppositoires peuvent entraîner une anorectite (brûlures anales, ténesme ou épreintes), exceptionnellement rectorragies.

2. Effets indésirables rénaux

a) L'insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle

• L'existence d'une hypoperfusion rénale, la stimulation du système sympathique adrénergõque et l'hyperangiotensinémie, provoquent une vasoconstriction artériolaire normalement contrebalancée par l'effet vasodilatateur des PG (maintenant le débit de perfusion rénale). La brutale inhibition de la synthèse des PG peut alors déclencher une insuffõsance rénale par effondrement de la filtration glomérulaire.
• L'IRA survient sur un terrain prédisposé:
  • sujets âgés,
  • déshydratation,
  • régime sans sel,
  • diurétiques,
  • hypovolémie effõcace (syndrome néphrotique, insuffõsance cardiaque, cirrhose décompensée),
  • lésions vasculaires rénales
  • prise d'inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).
• L'IRA survient dans la première semaine du traitement: élévation de la créatininémie, oligoanurie, hyperkaliémie. Le rapport sodium/potassium urinaire est inférieur à 1. L'IRA est habituellement réversible après arrêt de l'AINS, mais parfois incomplètement. Plus rarement il peut s'agir d'une IRA organique par nécrose papillaire (ischémie de la médullaire rénale).

b) Troubles hydro-électrolytiques

• Rétention hydro-sodée: risque de majoration d'une HTA et/ou d'insuffisance cardiaque.
• Hyperkaliémie par un syndrome d'hyporéninisme et hypoaldostéronisme (en cas d'insuffisance rénale préalable ou favorisé par les IEC).
• Hyponatrémies.

c) Néphropathies interstitielles avec syndrome néphrotique

• Survenant après en moyenne 6 mois de traitement. I1 existe une insuffisance rénale.
• L'évolution est favorable après arrêt de l'AINS.

d) Néphropathies interstitielles sans syndrome néphrotique

• Survenant en début de traitement, le tableau associe: protéinurie modérée, IRA d'intensité variable, syndrome d'hypersensibilité (fièvre, rash cutané, hyperéosinophilie) dans un cas sur deux.

3. AINS et HTA

Chez les patients hypertendus sous traitements antihypertenseurs, il est possible de voir se majorer la pression artérielle (PA) d'où la nécessité d'une surveillance accrue de la PA.

4. Effets indésirables cutanéo-muqueux

Il s'agit surtout de manifestations immuno-allergiques:

• le plus souvent bénignes: éruptions diverses, plus ou moins prurigineuses, urticaire, vascularite purpurique.
• exceptionnellement: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell. Le risque de toxidermie grave semble plus important avec la phénylbutazone et les oxicams.

5. Effets indésirables neuro-sensoriels et psychiques

• Ils sont plus souvent fréquents avec l'indométacine qu'avec les autres AINS: céphalées, vertiges,acouphènes, somnolence et troubles du sommeil, troubles de la vision, troubles de l'humeur (possible syndrome dépressif).
• Lors de la prescription d'aspirine, la survenue de bourdonnements d'oreille indique que la dose toxique est atteinte et nécessite la diminution de posologie.
• Exceptionnellement: méningite aseptique sous ibuprofène notamment chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé.

6. Effets indésirables hépatiques

Tous les AINS peuvent être responsables de perturbations biologiques hépatiques, cytolyse et/ou cholestase. Les hépatites avec manifestations cliniques sont rares. Le mécanisme peut être immunoallergique (souvent précoce), toxique (souvent plus tardive), ou souvent mixte.

7. Effets indésirables hématologiques

a) Anémie par hémorragie digestive:

• anémie aiguë par saignement,
• anémie ferriprive par saignement chronique.

b) Les cytopénies centrales:

• par atteinte médullaire sont exceptionnelles. Les plus graves sont l'agranulocytose aiguë et l'aplasie médullaire. Le risque est plus important avec les pyrazolés. C'est pourquoi la phénylbutazone a des indications strictement limitées.

c) Les cytopénies périphériques auto-immunes sont exceptionnelles:

• anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune.

d) Effet anti-agregant plaquettaire, surtout marqué par l'Aspirine

• il entraîne un risque d'hémorragie en cas de geste invasif (biopsie percutanée, ponctions diverses). Ne pas oublier l'arrêt de l'aspirine au moins 1 semaine avant un geste chirurgical ou un geste invasif.

8. Allergie aux AINS

• Les manifestations allergiques aux AINS peuvent être multiples: éruptions cutanées (vascularite leucocytoclasique), hépatite, fièvre, rhinite, conjonctivite, hyperéosinophilie sanguine.
• Exceptionnellement: bronchospasme, oedème de Quincke, choc anaphylactique, pneumopathie immuno-allergique. La survenue d'une réaction allergique à un AINS contre-indique l'utilisation d'un AINS de la même classe chimique.

9. Le syndrome de Widal

• Il associe une rhinite avec polypose nasale, un asthme et une intolérance aux AINS et à l'aspirine. Il ne s'agit pas d'un syndrome d'allergie, mais d'une réaction survenant sur un terrain particulier caractérisé par une perturbation du métabolisme de l'acide arachidonique. Contre-indique ultérieurement tout traitement par un AINS y compris l'aspirine.

10. Effets gynéco-obstétricaux

• Les AINS sont contre-indiqués:
  • pendant les 3 premiers mois de la grossesse: risque tératogène théorique. Seuls le naproxène et l'ibuprofène ont démontré leur absence d'effet tératogène chez l'homme.
  • pendant les 3 derniers mois de la grossesse: risque d'augmentation de la durée de la gestation et du travail, de fermeture prématurée du canal artériel chez le foetus,
  • pendant l'allaitement.
• Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des dispositifs de contraceptions intra-utérins: risque de grossesse sur stérilet. I1 faut donc prévenir les patientes porteuses d'un DIU de ce risque

F - INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

1. Risque hémorragique

Les AINS augmentent le risque d'accident hémorragique sous traitement anticoagulant, notamment sous anti-vitamine K (AVK). L'association AINS et AVK (ou héparine) est déconseillée. Lés associations pyrazolé et AVK et AINS avec la ticlopidine (Ticlid®) sont contreindiquées.

2. L'association des AINS entre eux est illogique, majore la toxicité notamment digestive et est donc contre-indiquée.

3. La phénylbutazone augmente le risque d'accident hypoglycémique sous sulfamide hypoglycémiant. Elle augmente les taux sériques de la phénytoïne (Di-Hydan®).

4. Les associations suivantes doivent être particulièrement surveillées

• Lithium: diminution de l'élimination urinaire et augmentation du taux sérique du lithium (sauf avec l'aspirine)
• Diurétiques. Risque d'insuffisance rénale

5. L'aspirine a des effets variables sur le métabolisme de l'acide urique

• A forte dose (> 4 g/j), l'aspirine est uricosurique.
• A faible dose (inférieure ou égale à 2 g/j), l'aspirine est hyperuricémiante (inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de l'acide urique).

G - CONTRE-INDICATIONS

1. Absolues

• Allergie à la même classe chimique.
• Grossesse (début et fin).
• Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
• Ulcère gastroduodénal évolutif (compliqué).
• Syndrome de Widal.
• Maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

2. Relatives

• Antécédents ulcéreux, reflux gastromsophagien sévère
• Néphropathie, insuffisance rénale.
• Age > 70 ans (si traitement continu envisagé).
• AVK ou maladie hémorragique.
• Hépatopathie.

Tableau II : Principaux anti-inflammatoires non stéroïdiens

Tableau III : Recommandations de l'ANDEM pour la prescription des AINS

Dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, la posologie minimale efficace d'AINS doit être recherchée en fonction de l'état clinique (posologie la plus faible susceptible de contrôler la douleur et/ou la raideur). Lors des rémissions, l'attitude la plus rationnelle est l'arrêt du traitement avec reprise en cas de rechute.

Dans les lombalgies et/ou lombosciatalgies aiguës et les rhumatismes abarticulaires en poussée, une réévaluation clinique est nécessaire avant de prolonger éventuellement le traitement au-delà d'une dizaine de jours.

Il n'est pas conseillé de poursuivre un traitement par AINS au long cours dans les lombalgies et rachialgies chroniques

Dans les pathologies arthrosiques, les AINS peuvent être prescrits en cas de poussée douloureuse aiguë, après échec des antalgiques et des autres thérapeutiques. Il n'est pas conseillé de poursuivre un traitement par AINS au long cours dans les pathologies dégénératives en dehors des poussées douloureuses.

La meilleure prévention des complications gastro-duodénale sévères (ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, perforation) est d'éviter la prescription chez les sujets à risque (sujets âgés de plus de 65 ans, antécédents d'ulcère gastro-duodénal). Ces complications peuvent survenir à la phase précoce du traitement (premier mois) et sont dose-dépendantes. Pour cette raison, il ne faut pas prescrire d'AINS à des doses supérieures à celles recommandées ni associer deux AINS. Ces prescriptions sont inefficaces et augmentent les risques de complications gastro-duodénales graves.

Lorsque la prescription d'un AINS est nécessaire chez un sujet à risque, un traitement préventif par misoprostol peut être utilisé à la dose recommandée par l'AMM (depuis, l'oméprazole a également obtenu l'AMM dans cette indication). S'ils peuvent réduire les risques de complications, il ne mettent pas totalement les patients à l'abri de complications gastro-duodénale graves, et la surveillance doit être maintenue.

Il n'existe aucun traitement capable de prévenir totalement les complications gastro-duodénale graves chez les patients prenant des AINS

Les indications de l'endoscopie et la conduite à tenir selon les résultats devraient faire l'objet d'une conférence de consensus.

Les AINS doivent être évités chez les sujets à risque d'insuffisance rénale aiguë fonctionnelle (âge > 75 ans, traitements par les diurétiques, traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, deshydratation, régime désodé, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique). En cas de nécessité, il est logique d'éviter de prescrire des produits à demi-vie longue.

Chez les sujets de plus de 70 ans, qui ont des risques digestifs et des risques élevés d'insuffisance rénale aiguë fonctionelle ainsi que d'interactions médicamenteuses, il convient de respecter les recommandations suivantes : réduire les doses en fonctions du poids éviter les molécules à demi-vie longue éviter les indoliques, qui augmentent le risque de chutes s'assurer impérativement que la clairance de la créatine (obtenue facilement à partir de la créatininémie par la formule de Cockcroft ou l'abaque Kampman) est supérieure à 30 ml/min avant de commencer le traitement prescrire un protecteur gastro-duodénal efficace (le misoprostol et l'oméprazole sont les seuls à avoir l'AMM) surveiller la pression artérielle si le sujet est hypertendu, ainsi que la prise de poids et la survenue d'oedèmes des membres inférieurs

Toute prescription d'AINS doit faire l'objet d'une estimation du rapport bénéfice-risque, en fonction de l'existence de facteurs de risque (qui peuvent d'ailleurs être intriqués) et de l'indication

Il peut être dangereux d'associer un traitement AINS par voie générale à de l'aspirine à des doses supérieures à 500 mg/j et aux AINS à doses antalgiques

Il faut mettre en garde les patients vis à vis des interactions potentiellement dangereuses avec certains médicaments en vente libre, en particulier l'aspirine et les AINS à doses antalgiques

La prise d'AINS chez les patients traités par antivitamine K ou par héparine à dose anticoagulante est fortement déconseillée

La voie intramusculaire doit être limitée aux tout premiers jours du traitement, voire au premier jour, délai au delà duquel son intérêt est de nature essentiellement psychologique

Il faut éviter en pratique courante (et donc en dehors de certains cas résistants de polyarthrite rhumatoiïde, lupus érythémateux disséminé, connectivites, néoplasies ou autres maladies inflammatoires systémiques évolutives) d'associer les traitements AINS et la corticothérapie, surtout à une posologie quotidienne supérieure ou égale à 10 mg (équivalent prednisone).