Professeur Olivier MEYER
Article didactique
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Modalités de traitement initial de la maladie de Horton
L'artérite giganto-cellulaire de Horton est une vascularite des vaisseaux de gros calibre du sujet âgé touchant électivement et préférentiellement la sphère céphalique. Les modalités thérapeutiques reposent sur des schémas plus entérinés par l'usage que sur des données validées par des études rigoureuses. Il s'agit toujours d'une cortisonothérapie prolongée, à doses élevées, faisant courir des risques iatrogènes importants (ostéoporose, cataracte, diabète, …) dont la fréquence est évaluée à 30 p. cent : fractures ostéoporotiques 19% versus 4%, cataracte 25%. Les formes non compliquées sont traitées à la posologie initiale de 0,7 mg/kg/j de Prednisone depuis le travail contrôlé prospectif multicentrique des internistes français [1] répartie en deux prises quotidiennes. Cette posologie contrôle l'évolutivité dans la très grande majorité des cas. Les formes compliquées relèvent d'une posologie initiale plus élevée (1 mg/kg/j) et éventuellement de bolus de méthylprednisolone à une dose supérieure ou égale à 240 mg. La stratégie actuelle évite de prolonger les fortes doses de prednisone au delà de 3 ou 4 semaines. Il est en effet possible de baisser rapidement la posologie initiale dès que les symptômes cliniques s'améliorent et que la protéine C réactive diminue franchement : une baisse de moitié a été possible chez 94% des patients français sans entraîner de rechute ; de même 89% des patients scandinaves ont pu passer de 40 mg/j à 15 mg/j en 3 semaines. [2]
Définition de la corticorésistance
La fréquence des maladies de Horton corticorésistantes dépend de la définition apportée à celle-ci : selon un panel d'experts français, on peut définir la corticorésistance précoce comme un échec absolu ou relatif du traitement d'attaque, caractérisé par la non disparition de tous les symptômes cliniques (expression douloureuse ou hyperthermique) en une semaine et/ou l'absence de normalisation de la protéine C réactive en 3 semaines.
La fréquence de cette corticorésistance initiale est chiffrée à 13,5% parmi les 164 patients porteurs d'une maladie de Horton inclus dans l'essai SNFMI multicentrique randomisé sur l'utilisation des bolus intraveineux de méthylprednisolone à la période d'attaque de la maladie de Horton simple [3]. Ces patients ont une présentation clinique céphalique identique aux autres, mais ils sont en moyenne 3 ans 1/2 plus jeunes, leur biopsie d'artère temporale (BAT) est presque toujours positive (95,5%). Après un an de suivi, ils ont reçu une corticothérapie plus lourde avec plus de complications et de phénomènes de corticodépendance. Ces patients ont présenté plus de complications liées à la maladie de Horton et ont eu recours plus fréquemment à des traitements immunomodulateurs [4].
Il a été montré par Rauzy et coll. que les patients français présentant une maladie de Horton corticorésistante étaient plus souvent porteurs des allèles DRB1*04 de susceptibilité (89%) que l'ensemble de la série de malades atteints de maladie de Horton (48,8%) [5].
Au delà de la période initiale du traitement d'attaque, il est possible d'apporter une autre définition à la corticorésistance comme l'impossibilité de diminuer la prise quotidienne de prednisone à 20 mg/jour ou moins sur une période de quelques mois, sans entraîner une rechute des symptômes cliniques et/ou biologiques [6].
Prévention de la corticorésistance
Les essais de prévention de la corticorésistance, en pratiquant à la phase initiale du traitement un bolus de méthylprednisolone de 240 mg précédant la corticothérapie per os à 0,5 mg/kg/jour ou 0,7 mg/kg/j n'ont pas été concluants : la corticorésistance a été plus fréquente dans le groupe recevant un bolus puis 0,5 mg/kg/j de prednisone. Cette étude multicentrique française plaide donc en faveur d'un traitement par 0,7 mg/kg/jour de prednisone per os et incite à réserver les bolus aux formes compliquées. [3]
Il a été récemment montré que les maladies de Horton avec manifestations biologiques inflammatoires très importantes font plus de poussées et ont consommé une dose cumulative de corticoïdes plus importante que les maladies de Horton moins inflammatoires [7].
Conduite à tenir devant une maladie de Horton corticorésistante
La première étape consiste à remettre en cause le diagnostic initial de maladie de Horton. En premier lieu il faut revoir la biopsie d'artère temporale : est-elle typique ou non ? Si elle est atypique, il faut évoquer les autres vascularites pouvant toucher les branches de l'artère temporale ou les vasa vasorum (panartérite noueuse, maladie de Wegener, etc…) Si elle est négative (en faisant faire des recoupes sur l'ensemble du prélèvement), il faut évoquer d'autres diagnostics pouvant mimer une maladie de Horton (néoplasie profonde, hémopathie lymphoïde, infections etc…) Si la biopsie est typique, il faudra vérifier que la posologie initiale de prednisone a été adéquate. En cas de sous dosage, il faudra augmenter la posologie journalière et, en cas d'échec, envisager un traitement immunomodulateur.
En cas de corticorésistance secondaire (réapparition des symptômes cliniques de maladie de Horton) empêchant de diminuer la posologie après 2 mois de traitement à 15 mg/j ou moins de prednisone, il est important d'éliminer divers diagnostics pouvant mimer les signes initiaux et vérifier que le traitement d'attaque a bien été d'une durée de deux mois. Si tel est le cas, il est alors nécessaire de ré-augmenter la posologie de prednisone et/ou d'ajouter un traitement immunomodulateur d'épargne. Ces derniers sont d'autant plus nécessaires que sont apparus des effets indésirables graves de la corticothérapie prolongée, ce qui est le cas chez les sujets âgés de plus de 75 ans [8].
Traitements d'épargne cortisonique
Il existe peu de travaux contrôlés, et lorsqu'ils ont été menés, ils ont concerné de petits effectifs. Ainsi, les résultats publiés sont décevants ou contradictoires.
Proposée par Doury et coll [9], puis Dougados et coll [10] dans une courte étude ouverte, la Disulone a fait l'objet d'une étude multicentrique française prospective contrôlée en double aveugle contre placebo [11] incluant 48 sujets atteints de maladie de Horton histologiquement prouvée. Le groupe Disulone a reçu 50 à 100 mg/j selon le poids du malade dès le début du traitement d'attaque. La dapsone associée à la prednisone n'a pas permis de raccourcir la durée du traitement. Cependant les reprises évolutives ont été moins nombreuses et les guérisons significativement plus fréquentes dans le groupe. Outre la méthemoglobinémie, constante, la dapsone entraîne une hémolyse amenant à réduire de 25 mg/j la posologie. Deux cas d'agranulocytose ont amené les auteurs à arrêter prématurément l'essai et à renoncer à l'utilisation systématique de la Disulone en traitement d'attaque associée à la prednisone. En cas de corticorésistante, le risque iatrogène de la dapsone doit être mis en balance avec celui des corticoïdes. Une surveillance hématologique rigoureuse s'impose.
Les études concernant l'intérêt du méthotrexate sont d'interprétation difficile : les effectifs sont faibles, certaines études ont mêlé maladie de Horton et pseudo-polyarthrite rhizomélique sans maladie de Horton, peu sont contrôlées et lorsqu'elles sont méthodologiquement acceptables, les résultats sont contradictoires. Nous limiterons notre analyse aux seules maladies de Horton. Les résultats les plus favorables ont été obtenus par une équipe de Barcelone qui, dès 1994, dans une étude ouverte portant sur 11 maladies de Horton, prônait l'addition de methotrexate per os (pendant 2 ans) à des doses initiales élevées de prednisone (60 mg/j en trois prises). Ils ont ainsi pu sevrer de prednisone leurs malades en 29,8 semaines en moyenne et limiter la dose cumulative de prednisone à 3,4 g [12].
Une étude randomisée en double insu contrôlée contre placebo, portant sur 42 patients, a été publiée par cette même équipe [13]. Elle confirme la première impression montrant une réduction significative des malades faisant une rechute (45% versus 84%) et la proportion de ceux qui font plusieurs rechutes. Un effet d'épargne cortisonique significatif est également observé (moyenne - 1302 mg entre les deux groupes). Seuls 3 malades ont dû arrêter le méthotrexate pour effet secondaire.
Ces résultats favorables n'ont pas été observés par une équipe néerlandaise [14]. Ces auteurs ont effectué une étude randomisée en double aveugle portant sur 40 malades atteints de PPR dont 6 seulement auraient une maladie de Horton associée. La posologie initiale de prednisone n'était que de 20 mg/j et celle de méthotrexate de 7,5 mg/semaine. Ces auteurs n'observent aucune différence concernant le délai d'obtention de la rémission, la durée de la rémission, le nombre de rechutes et la dose cumulative de prednisone.
Une courte étude américaine, également contrôlée, en double insu contre placebo, a enrôlé 21 patients dont 12 ont reçu du méthotrexate à la dose initiale de 7,5 mg/semaines, posologie augmentée de 2,5 mg/sem en cas de poussée, jusqu'à 20 mg/semaine [15]. Aucune différence significative n'a été mise en évidence par rapport au placebo au terme de la surveillance (dose cumulée de prednisone, nombre de semaines de traitement, temps nécessaire pour ramener la posologie de prednisone au dessous de 10 mg/jour, densité minérale osseuse, statut fonctionnel et index de qualité de vie). Le faible nombre de sujets rend toute conclusion impossible.
Une étude internationale multicentrique est actuellement en cours pour permettre une conclusion définitive. Un résumé paru en 2000 était plutôt négatif [16].
Une étude contrôlée, incluant 31 malades souffrant de PPR ou de maladie de Horton (n=11), et dont la dose d'entretien de prednisone dépassait 5 mg/j, a comparé 150 mg/j d'azathioprine contre placebo pendant 52 semaines. [17]. Au terme de l'étude, la dose moyenne de corticoïdes était significativement plus faible dans le groupe azathioprine (1,9 mg/j versus 4,2 mg/j). Beaucoup sont sortis d'essai : 44% dans le groupe azathioprine et 27% dans le groupe placebo.
Une autre étude contrôlée a montré que le méthotrexate est plus efficace que l'azathioprine et permet d'obtenir le sevrage cortisonique en moins de 8 mois chez 4 malades/21 versus 0 dans le groupe azathioprine [18].
Le nombre d'observations publiées est faible. Le cyclophosphamide, en continu per os ou en bolus, semble permettre une amélioration de la corticodépendance au prix d'effets secondaires infectieux et hématologiques sérieux [19].
Il s'agit ici encore de cas isolés de PPR ou artérite à cellules géantes corticodépendantes et intolérantes. A la posologie de 3 mg/kg/j, l'amélioration clinique a été franche, autorisant une réduction de la dose quotidienne de prednisone [20].
Quatre observations ont été publiées récemment [21] de maladies de Horton traitées initialement par 50 mg/j de prednisone durant 1 mois, puis 40 mg/j avec décroissance de 5 mg à 2,5 mg/mois et qui ont rechuté à partir de 7,5 à 12,5 mg/jour. L'infliximab (anticorps monoclonal partiellement humanisé anti-TNFa) ou Rémicade®, a été administré en 3 perfusions de 3 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 selon les mêmes modalités que celles utilisées dans la PR. Ce traitement a été institué après 42 à 54 mois de corticothérapie. Trois malades vont avoir une réponse complète, le quatrième est considéré comme résistant à l'infliximab. La maladie de Horton reste en rémission chez ces 3 patients répondeurs 6, 5 et 5 mois après la troisième perfusion.
Une autre observation favorable à l'infliximab dans une maladie de Horton résistante à l'azathioprine et au méthotrexate vient d'être rapportée [22].
D'autres études, portant sur de grands effectifs, et si possible contrôlées contre placebo, devront confirmer cette impression d'efficacité.
Conclusion
Au vu de la "médecine basée sur les preuves", on peut conclure qu'il n'existe pas de traitement initial ou de rattrapage constamment efficace de la maladie de Horton corticorésistante. On peut cependant proposer, en particulier chez les sujets âgés de plus de 75 ans, d'associer dès le traitement d'attaque par la prednisone (0,7 mg/kg/j, et si possible moins) une dose initiale de méthotrexate de 7,5 à 10 mg/semaine dans un but d'épargne cortisonique. Si le méthotrexate n'est pas efficace pour éviter la corticorésistance, on proposera de lui substituer l'azathioprine (2 à 3 mg/kg/j) [23]. La place exacte de la ciclosporine ou de l'infliximab reste à établir.
Références
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