Service de Rhumatologie Professeur Olivier MEYER Article didactique

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La plupart des connectivites surviennent chez la femme avec des sex-ratio variant de 9/1 pour le lupus systémique et le Sjögren primitif à 2/1 pour la polyarthrite rhumatoïde ou les polymyosites. Le pic d'incidence varie cependant d'une connectivite à l'autre : 3ème décennie pour le lupus, 6ème décennie pour la polyarthrite rhumatoïde et le Sjögren primitif.

1. Le lupus systémique

Nulle affection mieux que le lupus systémique illustre l'interaction du statut hormonal (oestrogènes, prolactine, etc…) avec l'évolutivité de la maladie.

C'est à toutes les grandes périodes de la vie hormonale de la femme lupique que l'attention du clinicien doit être particulièrement vigilante : contraception, grossesse, post-partum, ménopause, …

Le lupus systémique touche donc 9 femmes pour 1 homme. Sa prévalence dans les populations européennes est de 20 à 50 / 105 habitants.

1.1. Modèles animaux

Certains modèles animaux de lupus spontané illustrent le rôle défavorable des oestrogènes endogènes : ainsi dans le modèle des souris (NZBxNZW)F1 les femelles font un lupus plus précoce et plus sévère que les mâles. Les mâles castrés recevant des oestrogènes se comportent comme des femelles et les femelles castrées développent une affection moins sévère et retardée par rapport aux souris non ovariectomisées. Il en est ainsi également chez les souris lupiques MRL/lpr dont les femelles font un lupus plus précoce et meurent plus précocement que les mâles.

1.2. Manipulations hormonales

1.2.1. Contraception hormonale et lupus [21, 39]

La fertilité des femmes lupiques est normale en dehors des périodes de poussées et en dehors de tout traitement prolongé par le cyclophosphamide.

Dans un travail prospectif de cohorte, Sanchez-Guerrero a montré qu'un traitement par contraception orale est associé avec un risque plus élevé de développer un lupus : RR=1,9 (intervalle de confiance 95% = 1,1 - 3,3) [45].

Les observations de lupus déclenché ont révélé à l'occasion de la mise en route d'une contraception oestroprogestative sont peu nombreuses et certains y ont vu plus une coïncidence qu'une relation de cause à effet [38]. Néanmoins, la prudence fait qu'il reste contre-indiqué de prescrire une telle contraception chez une lupique connue, à fortiori si elle présente des anticorps antiphospholipides, voire des antécédents de thrombose. Certains utilisent les progestatifs purs à visée anti-conceptionnelle (minidosés ou non), mais leur inocuité vis à vis des thromboses veineuses ne paraît pas certaine.

On peut leur préférer des androgènes à activité progestative telle que l'acétate de cyprotérone (Androcur®) en prescriptions continues malgré le risque d'ostéopénie et les divers inconvénients gynécologiques engendrés (diminution de libido, sécheresse vaginale, …). Aucune observation de poussée lupique n'a cependant été rapportée sous Androcur® par A. Gompel et l'équipe des internistes de la Pitié-Salpétrière à Paris [21].

Les DIU sont parfois à l'origine d'infections sur ce terrain immunodéprimé. L'usage des AINS peut en diminuer l'efficacité. C'est pourtant un moyen contraceptif souvent utilisé en cas de non-indication du traitement hormonal.

1.2.2. Prolactine et lupus

Les patientes avec adénome à prolactine développent fréquemment des signes biologiques de lupus. Environ 30% des lupus ont une élevation de la prolactine circulante, corrélée à l'évolutivité de la maladie [41]. Des tentatives d'hormonomodulation du lupus ont été proposées avec la Bromocriptine (2,5 mg/j) avec des résultats modestes essentiellement sur les signes extra-rénaux [1].

1.2.3. Ménopause, lupus et traitement hormonal substitutif [21, 51]

Les études épidémiologiques prospectives ont montré qu'un traitement hormonal substitutif augmentait le risque de développer un lupus [43]. Ainsi le risque relatif (RR) est de 2,5 (intervalle de confiance 95% = 1,2-5,0) chez les ex-utilisatrices et de 1,8 (intervalle de confiance 95% = 0,8 - 4,1) chez les utilisatrices actuelles lors de l'enquête. Le risque augmente avec la durée d'exposition au THS. Une enquête plus récente confirme ces données [27] dans une étude cas-contrôles : RR = 2,8 (intervalle de confiance 95% = 0,9 - 9,0) en cas de THS de durée brève et RR = 5,3 (intervalle de confiance = 1,5 - 18,6) en cas de traitement oestrogénique isolé et de 2,0 (intervalle de confiance = 0,8 - 5,0) en cas de traitement mixte oestroprogestatif.

Classiquement, le lupus devient moins évolutif après la ménopause, la gravité des poussées s'atténuant. Un travail récent [46] montre cependant que l'incidence des poussées survenant après la ménopause et la sévérité des poussées sont modérées aussi bien après que dans les trois années précédant la ménopause.

Une ménopause précoce induite par les bolus de cyclophosphamide s'accompagne d'une baisse significative des poussées du lupus [31]. La sévérité des poussées est atténuée, identique à celles observées chez les lupus ayant débuté après la ménopause [30].

Le THS est actuellement proposé pour substituer les femmes lupiques ménopausées, ce d'autant que certaines de ces ménopauses surviennent prématurément à la suite d'un traitement répété par bolus de cyclophosphamide. Le risque de ménopause est d'autant plus élevé que le nombre de bolus est élevé (>8 à 10 ) et que l'âge de la patiente au début des bolus est élevé, atteignant 12% avant 25 ans, et 62% après 30 ans [31].

On dispose de plusieurs études rétrospectives sur des effectifs peu nombreux qui toutes concluent à l'innocuité du THS chez des lupus stabilisés [2, 4, 13, 29]. Une étude prospective randomisée portant sur un effectif plus grand (n=105) de femmes mexicaines recevant ou non un THS pendant deux ans vient d'être rapportée et confirme cette première impression [44]. Soulignons cependant que les auteurs ont utilisé des oestrogènes conjugués (0,625 mg/j) et l'acétate de medroxyprogesterone (5 mg/j x 10 j/mois) et que de tels résultats ne sont peut-être pas totalement transposables aux habitudes françaises. De plus l'âge moyen des patientes traitées laisse augurer d'un nombre important de ménopauses précoces induites par le cyclophosphamide.

1.2.4. DHEA et lupus

Diverses tentatives d'immunomodulation hormonale ont été conduites avec la DHEA exogène à forte dose (200 mg/j) pendant 6 à 12 mois. L'activité du lupus semble avoir significativement diminué sur un EVA et la fréquence des poussées a diminué (18% versus 34% dans le groupe témoin) à 6 mois. Un effet positif a été noté sur le contenu minéral osseux lombaire mesuré par densitométrie à 1 an. Les effets secondaires ont cependant été nombreux (acné, hirsutisme) rendant cette thérapeutique malaisée à cette posologie [5, 26].

1.2.5. Stimulation hormonale

Les femmes lupiques en rémission, confrontées à une stérilité persistante sont parfois amenées à demander une stimulation hormonale. Les résultats du Clomifène (Clomid®) sont décevants et les gonadotrophines chorioniques sont souvent le seul recours. Plusieurs équipes ont publié des résultats encourageants tout en soulignant la nécessité d'une thérapeutique associée corticoïde et héparinique tant sont fréquentes les complications à type de poussée évolutive du lupus ou les accidents thromboemboliques, en particulier lorsqu'il existe des anticorps anti-phospholipides. Seules des équipes hautement spécialisées sont à même d'éviter une trop forte morbidité maternelle [8, 50].

1.2.6. Grossesse

1.2.6.1. Risque maternel et grossesse

Activité de la maladie durant et après la grossesse

La définition de la " poussée " de lupus n'est pas unanimement reconnue. Aussi est-il difficile de comparer les séries publiées de grossesses au cours du lupus. Six études contrôlées ont été réalisées depuis 13 ans, 4 démontrent une augmentation de fréquence des poussées lupiques au cours de la grossesse, 2 montrent l'absence d'augmentation. Les résultats sont tout aussi divergents avec les études non contrôlées [12, 20, 22, 28, 35, 47].

Il est vrai que certains auteurs ont tendance à assimiler les thrombopénies et les protéinuries avec hypertension artérielle à des poussées lupiques, ce que d'autres auteurs rattachent à une pré-éclampsie [22]. Avec ces réserves, on peut admettre que 50 à 60 % des grossesses vont se compliquer d'une poussée de lupus.

La cohorte de M. Petri au John Hopkins Hospital portant sur 37 grossesses publiée en 1991 est un bon exemple. Dans une population comportant 50 % de femmes noires, le taux de poussées est de 1,85 / personne / année de grossesse chez les noires, 1,54 / personne / année de grossesse chez les caucasiennes contre 0,64 / personne / année de grossesse chez ces mêmes femmes hors grossesse et 0,65 chez les contrôles non enceintes. Une poussée est définie par M. Petri par une augmentation de 3 points de l'indice d'évolutivité SLEDAI. La nature des poussées selon le système organe touché durant la grossesse diffère de celle survenant hors grossesse : il s'agit plus d'atteinte rénale (43 % versus 22 %) et hématologique (38 % versus 17 %) et moins de poussées musculo-articulaires (35 % versus 58 %) et neurologiques (4 % versus 21 %). La sévérité des poussées, évaluées sur une échelle de 0 à 3, est modérée dans 30 % des cas, moyenne dans 59 % des cas et sévère dans 11 % des cas, nécessitant hospitalisation et augmentation des corticoïdes à 43 mg ± 25 mg en moyenne [36].

D'une manière plus générale, la période de survenue de la poussée est classiquement le 2ème et le 3ème trimestre, mais une fois sur cinq la poussée survient dans les 3 mois du post-partum.

La fréquence des poussées est directement reliée à l'état d'évolutivité du lupus maternel au début de la grossesse. Toutes les études confirment que cette fréquence est plus élevée au cours des grossesses survenant chez un lupus non stabilisé (tableau I), à fortiori s'il existe une atteinte rénale glomérulaire avec syndrome néphrotique, ou une insuffisance rénale, ou une hypertension artérielle modérée ou sévère. Ainsi, 2 % des malades de la série de Pétri ont développé une insuffisance rénale permanente après une poussée rénale de lupus durant leur grossesse. Il s'agissait de patientes néphrotiques qui se sont aggravées à cette occasion. Ces chiffres récents (de 1991) sont en amélioration par rapport aux séries des années 80 qui s'établissaient entre 8 et 14 % de détérioration réversible de la fonction rénale. Un lupus évolutif révélé par la grossesse et non contrôlé au début de celle-ci constitue la situation la plus préoccupante avec une mortalité maternelle qui est encore de 2 à 3 % dans les séries les plus récentes.

Tableau 1-I : fréquence des poussées lupiques au cours de la grossesse selon l'activité du lupus à la conception

Quel que soit l'état d'évolutivité du lupus au cours de la grossesse, ces patients ont une augmentation du taux de rupture prématurée des membranes (36 % versus 18 % pour M. Pétri) et de césarienne (48 % versus 21 % des contrôles) [36].

Risques liés aux médicaments

Si le méthotrexate et le cyclophosphamide doivent être arrêtés avant la grossesse (3 à 6 mois avant la conception), les autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés fort de l'expérience acquise en transplantation : il s'agit de l'azathioprine et de la ciclosporine. Il en est de même des immunoglobulines IV. Parmi les antimalariques, l'hydroxychloroquine (Plaquenil) a été utilisée durant la grossesse sans aucun effet toxique sur l'enfant dans 2 séries au moins américaine [34] et anglaise [3] à condition de ne pas dépasser la dose de 6,5 mg/kg/jour. Bien que le produit soit classiquement contre-indiqué durant la grossesse dans le " Vidal ", il est donc possible de prescrire l'hydroxychloroquine durant toute la grossesse si le contrôle du lupus maternel exige la poursuite de ce traitement. Son action anti-agrégante en cas de syndrome antiphospholipide en association avec l'aspirine a été récemment soulignée [12].

Les corticoïdes, telle la prednisone et la prednisolone ne traversent pas la barrière placentaire ou sont inactivés. Il n'y a donc pas à craindre d'insuffisance surrénalienne du nouveau-né. Ils sont en revanche source de morbidité maternelle élevée si leur posologie dépasse 30 mg/jour : hyperglycémie, diabète sucré (21 % et 6 % pour la série de Pétri [36] contre 6,3 % et 4,3 % dans une population contrôle), hypertension artérielle, problèmes infectieux : urinaires, réactivation d'une toxoplasmose maternelle, infection à CMV, voire septicémie maternelle, mais surtout néonatale, favorisée par la prématurité [49]. Le tableau II résume les morbidités maternelles plus fréquentes au cours du lupus dans la série de M. Pétri [36].

Tableau 1-II : Morbidité maternelle comparée du lupus et d'un groupe contrôle, exprimée en Odds ratio (ou risque relatif) (série de M. PETRI)

Grossesse chez la lupique transplantée rénale

La grossesse est possible après transplantation rénale même sous ciclosporine. Dans une série américaine [25] de 35 grossesses chez 24 femmes transplantées en moyenne 3,2 ans avant la grossesse : 77 % des enfants sont nés vivants au prix d'une morbidité acceptable : HTA 53 %, pré éclampsie 34 %, rejet 8,7 %, infection 5,7 %, dysfonction du greffon 5,7 %. Quatre malades ont perdu leur greffon après la grossesse, mais en moyenne, la créatininémie n'a pas augmenté [25]

1.2.6.2. Risque fœtal et lupus

Fausses-couches spontanées, pertes fœtales, prématurité et morbidité périnatale résument les conséquences possibles d'une grossesse chez une lupique.

Le taux de pertes fœtales au cours du lupus est supérieur à celui des populations non lupiques : il est estimé entre 10 et 35 % selon que le lupus est actif ou inactif durant la grossesse. Cette moyenne est établie à partir de 9 séries prospectives groupant plus de 600 grossesses. Parmi les auteurs, 4/9 ne retrouvent pas de relation entre l'activité du lupus et l'évolution vers une fausse-couche spontanée ni avec une fréquence plus élevée de prématurité.

• L'existence d'une atteinte rénale lupique évolutive durant la grossesse [7, 9, 11, 19] constitue cependant un facteur de mauvais pronostic : 50 % de perte fœtale dans l'expérience de Khamashta et coll. et 50 % de naissances prématurées [12].
  La grossesse chez une femme lupique ayant eu précédemment une atteinte rénale aurait en fait un pronostic foetal moins sévère avec 34 % de perte fœtale et 22 % de prématurité, mais dans cette série, la perte fœtale était surtout liée à la présence d'un anticoagulant circulant (57 % versus 23 % chez les non porteuses d'anticoagulant circulant) [33]. Une autre série fait état de chiffres comparables : 30 % de pertes fœtales et 26 % de prématurité [32]. Les retards de croissance intra-utérine ont été calculés à 17 % dans la série de Julkunen [10]. L'expérience française du groupe de la Pitié-Salpétrière rapportée par Le Thi Hong en 1998 est de 4 pertes fœtales / 25 plus 2 décès néonataux parallèlement à 4 pré éclampsies et 2 décès maternels avec une nette prédominance en cas de grossesse non planifiée [18, 20, 49].
• La présence d'un anticoagulant circulant ou d'une thrombopénie, voire d'un syndrome obstétrical des anticorps antiphospholipides sont d'excellents facteurs prédictifs de mort fœtale.
  Lorsque les grossesses précédentes n'ont pas abouti, le pronostic gestationnel ultérieur spontané est catastrophique avec moins de 10 % d'enfants vivants. Les protocoles actuels faisant appel à l'association aspirine (80 mg/j) et héparine calcique (8 à 10 000 unités 2 fois par jour en sc ou HBPM (Lovenox® 60 mg x 2 /j)) permettent d'obtenir 70 à 90 % d'enfants vivants et ont fait leur preuve (dans des séries de syndrome primaire des anticorps antiphospholipides (SAPL) souvent purement obstétricaux, sans thrombose) d'une efficacité supérieure à celle de l'aspirine seule [14, 15, 40, 52] (voir chapitre SAPL).
  Quelle que soit l'option thérapeutique choisie, l'aspirine sera relayée par l'héparine seule au voisinage du terme choisi, autorisant ainsi la pratique d'une péridurale et mettant à l'abri des accidents thrombotiques veineux ou artériels du post-partum, tels qu'ils ont été observés chez des patientes sevrées d'aspirine et non anticoagulées [16].
• La présence d'anticorps anti-SSA (Ro) constitue un autre facteur de risque de perte fœtale. Peut-être s'agit-il d'une toxicité directe de ces anticorps sur le tissu de conduction cardiaque [23, 24].

La prématurité constitue la deuxième complication fœtale

Alors que le taux de survie fœtale dépasse maintenant 80 % (après exclusion des interruptions volontaires de grossesse et des avortements précoces), la prématurité constitue la principale complication, atteignant 50 % des enfants de lupiques dans toutes les séries récentes. Les facteurs de risque de prématurité sont nombreux et d'inégale importance, l'hypertension artérielle diastolique, l'insuffisance rénale, le syndrome néphrotique et la corticothérapie (à la dose de 20 mg de prednisone par jour) constituent les facteurs principaux dans l'expérience de Pétri [36]. L'aspirine à faible dose, prescrite pour un antécédent de pré éclampsie ou de perte fœtale antérieure n'a pas permis d'éviter une nouvelle naissance prématurée [49].

Hypotrophie fœtale

L'hypotrophie fœtale est liée à la prématurité : 10 à 66 % des prématurés sont hypotrophiques. Le chiffre des hypotrophiques atteint 30 % des enfants nés vivants dans l'étude française de Le Thi Huong [17]. Les facteurs associés à l'hypotrophie sont une baisse du C3 et du C4 durant la grossesse, une HTA gravidique, une évolutivité du lupus durant la grossesse et l'absence d'anticorps auto-SSA (Ro) [49].

Les examens complémentaires et les index cliniques peuvent-ils, dès la première visite prénatale, aider à prédire le pronostic de la grossesse ?

A partir d'une série de 220 grossesses lupiques suivies au John Hopkins Hospital de Baltimore ayant abouti à 193 naissances d'enfants vivants, M. Pétri a montré en 1999 que les meilleurs signes cliniques et biologiques prédictifs d'une perte fœtale (n=27), dès la première visite, sont un taux de C3 abaissé et un taux élevé d'anticorps anti-ADN natif. Parmi les signes urinaires, elle retient une créatininémie élevée, une hématurie au HLM, la protéinurie n'étant prédictive que de l'éclampsie. Un anticoagulant circulant avec des anticardiolipine sont fortement prédictifs d'une perte fœtale. L'opinion globale du médecin (cotée de 0 à 3) est également prédictive de perte fœtale. La prématurité est, quant à elle, associée à un index d'activité élevé, une créatininémie et des anti-ADN natifs élevés, un C3 abaissé, mais pas à la présence d'anticorps anti-phospholipides [37].

Lupus néonatal (LNN) et bloc auriculo-ventriculaire (BAV)

Cette complication survient électivement chez les femmes lupiques (ou non) porteuses d'anticorps antinucléaires de type anti-SSA (Ro) et/ou anti-SSB (La). Environ 30 % des lupiques ont de tels anticorps , mais seul un nombre infime (1 % environ) vont développer une telle complication. Le rôle pathogène direct des autoanticorps de type IgG maternels est probable au vu de divers modèles expérimentaux, mais le rôle éventuel de facteurs extérieurs (infection) ou liés au fœtus (gènes de prédisposition HLA et autres), voire à la circulation foetoplacentaire, ne sont pas exclus. En effet, comment expliquer les rares observations de jumeaux vrais discordants pour le lupus néonatal ? [6]

Les mères à risque sont essentiellement celles porteuses de taux élevés d'anticorps anti-SSA (Ro) de type 52 kD associés ou non à des anti-SSA (Ro) 60 kD ainsi que les mères porteuses d'anti-SSB (La) 48 kD [48].

Les manifestations fœtales du lupus néonatal sont le bloc auriculo-ventriculaire congénital complet et irréversible, habituellement constaté en fin de grossesse ou après la naissance, nécessitant un appareillage environ 1 fois sur 2 dès les premiers mois, soit des manifestations d'insuffisance cardiaque intra-utero avec hydrops fœtalis. Seules ces dernières manifestations sont accessibles à un traitement maternel curatif par la dexaméthasone à la dose de 4 à 9 mg/j.

La réversion d'un BAV complet vers un bloc du deuxième degré est exceptionnelle et toujours transitoire, alors qu'un bloc incomplet serait accessible à une telle thérapeutique [42].

Les autres manifestation du LNN sont l'éruption cutanée érythématosquameuse néo ou post-natale dans les trois premiers mois. Prédominant aux régions découvertes, elle guérit totalement en laissant parfois des cicatrices atrophiques ou des télangiectasies.

Une thrombopénie ou une cytolyse hépatique transitoires sont parfois observées.

Une surveillance fœtale permet actuellement de dépister les rares cas de BAV congénital. Elle est rarement utile en prévention primaire compte tenu de la rareté de cette complication (1 :20000 naissances), mais elle sera nécessaire en cas d'antécédents de LNN, à fortiori s'il s'agit d'un BAV car le risque de récidive a été évalué entre 5 et 12 % à partir des séries publiées.

Un organigramme est proposé dans le tableau III.

Tableau 1-III : Dépistage, évaluation et prise en charge du lupus néonatal 

Situation	Prise en charge
1. BAV complet depuis > 2 semaines	1. Surveillance de la tolérance cardiocirculatoire foetale. Aucun traitement
2. Situations réversibles BAV 3ème degré récent BAV 2ème degré	2. Dexaméthasone (4 à 9 mg/j) à arrêter si pas de modification après quelques semaines
3. BAV + myocardite et/ou hydrops	3. Idem que 2
4. Antécédents d'hydrops fœtalis multiples	4. Plasmaphérèses après échec de la dexaméthasone

 

1.2.6.3. Période néonatale et lactation

Si on met à part les complications infectieuses néonatales et le LNN, les enfants nés de mères lupiques ont un plus petit poids de naissance que les enfants du groupe contrôle. Ceci est particulièrement net chez les caucasiens et chez les enfants nés après plus de 33 semaines de grossesse dans la série de M. Pétri [36]. Leur durée de séjour hospitalier est également plus longue, en moyenne de 2 jours s'ils sont nés après plus de 33 semaines et de 10 jours s'ils sont nés avant 33 semaines. Leur score d'Apgar est meilleur que celui du groupe contrôle.

L'allaitement maternel est autorisé, même chez les femmes recevant des corticoïdes ou des antimalariques de type hydroxychloroquine. Les immunosuppresseurs et les AINS à cycle entérohépatique contre-indiquent l'allaitement maternel. Le pic d'aspirine dans le lait survenant deux heures après le pic sérique, ce traitement à dose antiagrégante ne contre-indique pas l'allaitement s'il est fait à distance de la prise [49]

1.2.6.4. Conduite et surveillance de la grossesse lupique

La grossesse et le post-partum restent une période délicate à traverser tant pour la mère que pour l'enfant. Une étroite collaboration entre la patiente et ses praticiens est nécessaire afin de programmer cet événement et le mener à terme sans complication grave. Il faut d'abord reconnaître les contre-indications observées définitives ou temporaires (tableau IV).

Tableau 1-IV : Contre-indications à une grossesse au cours du lupus

Après évaluation clinique et paraclinique des paramètres d'évolutivité, la grossesse pourra être autorisée. L'hydroxychloroquine sera poursuivie si elle a été nécessaire pour stabiliser la maladie.

La surveillance multidisciplinaire sera clinique, biologique (tableau V) et échographique, adaptée à la situation clinique mensuelle jusqu'à la 20ème semaine d'aménorrhée puis toutes les 2 semaines jusqu'à la 32ème semaine. Une visite hebdomadaire ensuite appréciera la date de déclenchement de l'accouchement.

Tableau 1-V : Protocole de surveillance biologique de la femme lupique enceinte

Un protocole thérapeutique préventif est prôné systématiquement par l'équipe de médecine interne de la Pitié-Salpétrière [18] : institution dès le début de la grossesse d'une dose fixe de 10 mg/jour de prednisone et de 100 mg d'aspirine si la patiente n'en recevait pas auparavant. Nous pensons que les indications doivent être individuelles et qu'en l'absence de tout signe clinique, il n'est pas nécessaire de modifier le traitement d'emblée. En cas de présence d'anticorps antiphospholipides sans signe clinique, nous proposons l'abstention ou 80 mg/j d'aspirine. En cas d'antécédent de perte fœtale documentée, l'aspirine est systématique. Si ces accidents sont multiples, ou en cas de mort fœtale tardive, l'héparine calcique s.c sera nécessaire à dose efficace avec l'aspirine [14]. Les héparines de bas poids moléculaire n'ont pas d'AMM durant la grossesse, mais ont été utilisées sans inconvénient avec des résultats équivalents (voir chapitre syndrome primaire des antiphospholipides). Une supplémentation par calcium et vitamine D sera systématique pour limiter la perte osseuse induite par les héparines. La patiente devra être revue précocement dans le post-partum, période favorable à une poussée évolutive du lupus.

Références

1. ALVAREZ-NEMEGYEI J, COBARRUBIAS-COBOS A, ESCALENTE-TRIAY F, SOSA-MUNOZ J, MIRANDA JM, JARA LJ. Bromocriptine in sytemic lupus erythematosus - a double-blind-randomized, placebo-controlled study. Lupus 1998; 7: 414-419

2. ARDEN NK, LLOYD ME, SPECTOR TD, HUGHES GRV.Safety of hormone replacement therapy (HRT) in systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus 1994; 3: 11-13

3. BUCHANAN NM, TOUBI E, KHAMASHTA MA, LIMA F, KERSLAKE S, HUGHES GRV. Hydroxychloroquine and lupus pregnancy : review of a series of 36 cases. An n Rheum Dis 1996 ; 55 : 486-488

4. BUYON JP, KALUNIAN KC, SKOVRON ML, PETRI M, LAHITA R, MERRILL J, SAMMARITANO L, YUNG C, LICCIARDI F, BELMONT HM, HAHN BH. Can women with systemic lupus erythematosus safely use exogenous estrogens ? J Clin Rheumatol 1995; 1: 205-212

5. CHANG DM, LAN JL, LIN HY, LUO SF. GL701(prasterone, dehydroepiandrosterone) significantly reduces flares in female patients with mild to moderate systemic lupus erythematosus (SLE). Arthritis Rheum 2000; 43 suppl. Abstract 1048 p. S241

6. COOLEY HM, KEECH CL, MELNY BJ,MENAHEM S, MORAHAN G, KAY TWH. Monozygotic twins discordant for congenital complete heart block. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 381-384

7. ESTES D, LARSON DL. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1995 ; 8 : 307-312

8. GUBALLA N, SAMMARITANO L, SCHWARTZMAN S, BUYON J, LOCKSHIN MD. Ovulation induction and in vitro fertilization in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000; 43: 550-556

9. HAYSLETT JP, LYNN RI. Effect of pregnancy in patients with lupus nephropathy. Kidney Int 1980 ; 18 : 207-220

10. JULKUNEN H, KAAJA R, PALOSUO T, GRONHAGEN RISKA C, TERAMO K. Pregnancy in lupus nephropathy. Acta Obstet Gynecol Scand 1993 ; 72 : 258-263

11. JUNGERS P, DOUGADOS M, PELISSIER C, KUTTENN F, TRON F, LESAVRE P, BACH JF. Lupus nephropathy and pregnancy. Arch Intern Med 1982 ; 142 : 771-776

12. KHAMASHTA MA, RUIZ-IRASTORZA G, HUGHES GRV. Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North America 1997 ; 23 : 15-30

13. KREIDSTEIN S, UROWITZ MB, GLADMAN DD, GOUGH J. Hormone replacement therapy in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1997; 24: 2149-2152

14. KUTTEH WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss : treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996 ; 174 : 1584-189

15. LASKIN CA, CLARK-SOLONINKA CA, SPITZER KA, MOLINGBAYAN D, DRIMAN M, GOLDBERG P, LASKIN MD, WAKS JA, NADLER JN. Pregnancy outcome following low molecular weight heparin therapy in women with the presence of a prenatal lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 1999 ; 42 ; suppl, abstract 1781 p. S368

16. LE THI HUONG D, WECHSLER B, EDELMAN P, FOURNIE A, LE TALLEC Y, PIETTE JC, GODEAU P. Postpartum cerebral infarction associated with aspirin withdrawal in the antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol 1993 ; 30 : 1229-1232

17. LE THI HUONG D, WECHSLER B, PIETTE JC, BLETRY O et le Groupe d'Etude sur la Grossesse Lupique. Registre français des grossesses lupiques. Le bilan. Rev Med Interne 1994 ; 15 : 305-317

18. LE THI HUONG D, WECHSLER B, PIETTE JC, VAUTHIER-BROUZES D, SEEBACHER J, LEFEBVRE G, BLETRY O, DARBOIS Y, GODEAU P. Programme de planification de la grossesse au cours du lupus érythémateux disséminé. Presse med 1996 ; 25 : 711-717

19. LE THI HUONG D, WECHSLER B, VAUTHIER-BROUZES D, BEAUFILS H, SEEBACHER J, DARBOIS Y, PIETTE JC. La grossesse au cours de la néphropathie lupique. Rev Med Interne 1998 ; 19 : 75S

20. LE THI HUONG D, WECHSLER B, VAUTHIER-BROUZES D, SEEBACHER J, LEFEBVRE G, BLETRY O, DARBOIS Y, GODEAU P, PIETTE JC. Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erythematosus : a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997 ; 36 : 772-777

21. LE THI HUONG D, WECHSLER B, PIETTE JC. Influence de la grossesse, de la ménopause et du traitement hormonal substitutif sur l'évolution du lupus érythémateux disséminé. Presse med 2000; 29: 55-60

22. LOCKSHIN MD, REINITZ E, DRUZIN ML, MURMANN M, ESTES D. Lupus pregnancy. I Case-control prospective study demonstrating absence of lupus exacerbation during or after pregnancy. Am J Med 1984 ; 77 : 893-898

23. MAVRAGANI CP, DAFNI UG, TZIOUFAS AG, MOUTSOPOULOS HM. Pregnancy outcome and anti-Ro/SSA in autoimmune diseases : a retrospective cohort study. Brit J Rheumatol 1998; 37: 740-745

24. MAVRAGANI CP, IOANNIDIS JPA, TZIOUFAS AG, HANTOUMI IE, MOUTSOPOULOS HM. Recurrent pregnancy loss and autoantibody profile in autoimmune diseases. Rheumatology 1999; 38: 1228-1233

25. McGORY CH, DEHORATIUS RJ, MORITZ MJ, RADOMSKI JS, GAUGHAM WT, ARMENTI VT. Pregnancy after renal transplantation in females with systemic lupus erythematosus (SLE). Arthritis Rheum 1996, suppl. 39 : abstract 1724 p. S315

26. MEASE PJ, MERRILL JT, LAHITA RG, PETRI MA, GINZLER EM, KATZ RS, GLUCK OS, SCHWARTZ KE, GURWITH M. GL (prasterone, dehydroepiandrosterone) improves systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2000; 43 suppl. Abstract 1230 p. S271

27. MEIER CR, STURKENBOOM MCJM, COHEN AS, JICK H. Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of developing systemic lupus erythematosus or discoid lupus. J Rheumatol 1998; 25: 1515-1519

28. MINTZ G, NIZ J, GUTTIEREZ G, GARCIA-ALONSO A, KARCHMER S. Prospective study of pregnancy in systemic lupus erythematosus : results of a multidisciplinary approach. J Rheumatol 1986 ; 13 : 732-739

29. MOK CC, LAU CS, HO CTK, LEE KW, MOK MY, WONG RWS. Safety of hormonal replacement therapy in postmenopausal patients with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 1998; 27: 342-346

30. MOK CC, LAU CS, HO CTK, WONG RWS. Do flares of systemic lupus erythematosus decline after menopause ? Scand J Rheumatol 1999; 28: 357-362

31. MOK CC, WONG RWS, LAU CS. Ovarian failure and flares of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999; 42: 1274-1280

32. OVIASU E, HICKS J, CAMERON JS. The outcome of pregnancy in women with lupus nephritis. Lupus 1991 ; 1 : 19-25

33. PACKHAM DK, LAM SS, NICHOLLS K, FAIRLEY KF, KINCAID-SMITH PS. Lupus nephritis and pregnancy. Q J Med 1992 ; 83 : 315-324

34. PARKE A, WEST B. Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996 ; 23 : 1715-1718

35. PETRI M, HOWARD D, REPKE J. Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins lupus pregnancy center experience. Arthritis Rheum 1991 ; 34 : 1538-1545

36. PETRI M. Hopkins lupus pregnancy center : 1987 to 1996. Rheum Dis Clin North America 1997 ; 23 : 1-13

37. PETRI M. Laboratory tests at the first pregnancy visit predict pregnancy outcomes in SLE. Arthritis Rheum 1999 ; 42 suppl : abstract 1396 p. S303

38. PETRI M, ROBINSON C. Oral contraceptives and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 797-803

39. PETRI M. Exogenous estrogen in systemic lupus erythematosus : oral contraceptives and hormone replacement therapy. Lupus 2001; 10: 222-226

40. RAI R, COHEN H, DAVE M, REGAN L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). Brit Med J 1997 ; 314 : 253-257

41. ROVENSKY J, JURANKOVA E, RAUOVA L, BLAZICKOVA S, LUKAC J, VESELKOVA Z, JEZOVA D, VIGAS M. Relationship between endocrine, immune and clinical variables in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1997; 24: 2330-2334

42. SALEEB S, COPEL J, FRIEDMAN D, BUYON JP. Comparison of treatment with fluorinated glucocorticoids to the natural history of autoantibody associated congenital heart block. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 2335-2345

43. SANCHEZ GUERRERO J, LIANG MH, KARLSON EW, HUNTER DJ, CLDITZ GA. Postenopausal estrogen therapy and the risk for developing systemic lupus erythematosus (SLE). Ann Intern Med 1995; 122: 430-433

44. SANCHEZ-GUERRERO J, GONZALES-PEREZ M, DURAND-CARBAJAL M, LARA-REYES P, BAHENA-AMEZCUA S, CRAVIOTO MC. Effect of hormone replacement therapy (HRT) on disease activity in postmenopausal patients with SLE. A two-year follow-up clinical trial. Arthritis Rheum 2001; 44 suppl : abstract 1261, p. S263

45. SANCHEZ-GUERRERO J, KARLSON EW, LIANG MH, HUNTER DJ, SPEIZER FE, COLDITZ GA. Past use of oral contraceptives and the risk of developing systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 804-808

46. SANCHEZ-GUERRERO J, VILLEGAS A, MENDOZA-FUENTES A, ROMERO-DIAZ J, MORENO-COUTINO G, CRAVIOTO C. Disease activity during the premenopausal and postmenopausal periods in women with systemic lupus erythematosus. Am J Med 2001; 111: 464-468

47. TOZMAN EC, UROWITZ MB, GLADMAN DD. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. J Rheumatol 1980 ; 7 : 624-632

48. TSENG CE, BUYON JP. Neonatal lupus syndromes. Rheum Dis Clin North America 1997 ; 23 : 31-49

49. WECHSLER B, LE THI HUONG D, PIETTE JC. Grossesse et lupus érythémateux systémique. Ann Med interne 1999 ; 150 : 408-418

50. WECHSLER B, LE THI HUONG D, VAUTHIER-BROUZES D, LEFEBVRE G, GOMPEL A, PIETTE JC. Hormone stimulation and replacement therapy in women with rheumatic disease. Can we advise ovulation induction in patients with SLE ?. Scand J Rheumatol 1998; 27 suppl 107: 53-59

51. WECHSLER B, LE THI HUONG D. Ménopause et maladies systémiques. Rev Med Interne 2000; 21 suppl 4: 478-481

52. WELSCH S, BRANCH W. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Obstetric concerns and treatment. Rheum Dis Clin North America 1997; 23: 71-84

2. Syndrome primaire des antiphospholipides (SAPL)

2.1. Définition générale [3]

Le syndrome primaire des antiphospholipides est caractérisé par la survenue d'un ou plusieurs épisodes de thrombose veineuse ou artérielle, d'antécédents obstétricaux récidivants (avortement et/ou morts fœtales) et la présence, à deux reprises au moins, d'anticorps antiphospholipides à un taux élevé sous forme soit d'anticardiolipine (aCL), soit d'un anticoagulant circulant (LA) de type lupique (tableau I). La maladie touche les deux sexes avec une prédominance féminine qui s'explique par le recrutement purement obstétrical de certaines séries.

Tableau 2-I : Consensus international de Sapporo sur les critères préliminaires de classification du SAPL défini.

2.2. Aspects obstétricaux [11]

Les incidents de la grossesse constituent un mode de révélation habituel du syndrome primaire et peuvent résumer la maladie. Les critères internationaux de Sapporo [13] ont tenté de définir le cadre clinique obstétrical de la maladie. Le critère obstétrical pêche très certainement par excès, notamment en validant les "3 avortements précoces spontanés survenus avant la 10ème semaine de gestation", tant sont fréquentes ces situations hors contexte du syndrome des antiphospholipides et tant est fréquente la constatation d'un taux (faible) d'anticorps anticardiolipine sans pertinence clinique. Cela risque de conduire à des excès thérapeutiques non dénués de risque.

 Les morts fœtales seraient la conséquence d'infarctus placentaires, mais un tel aspect n'est pas constant et ne peut à lui seul expliquer l'ensemble des pertes fœtales. On insiste actuellement sur le rôle antagoniste des anti-phospholipides (aPL) sur l'annexine V ou placental anticoagulant protein 1 (PAP-1) produite par les cellules du trophoblaste [10]. La présence d'un taux modéré d'aCL et/ou d'un LA entraînerait un risque de perte fœtale de 30% lors d'une première grossesse. Ce risque monte à 70%, voire 90%, s'il y a déjà eu deux avortements, en l'absence de traitement.

D'autres risques obstétricaux sont également augmentés chez les femmes porteuses d'aPL : retard de croissance intra-utérine, hématome rétroplacentaire, prééclampsie responsable de mort néonatale et de prématurité. Enfin, la période du post-partum immédiat doit être considérée comme critique pour la mère, particulièrement sujette à des accidents thrombotiques veineux et artériels en tout genre [7]

2.3. Principes thérapeutiques

La prise en charge thérapeutique des pertes fœtales répétées permet d'obtenir actuellement plus de 70% d'enfants vivants contre 10% en l'absence de traitement. Les corticoïdes ne constituent plus la pièce maîtresse du traitement et leur posologie ne doit en aucun cas dépasser 20 mg/j de prednisone sauf indication extraobstétricale. En effet, les corticoïdes ont été rendus responsables d'une morbidité maternelle et fœtale élevée (hypertension, diabète gestationnel, prééclampsie, ostéonécroses, infections, prématurité, etc…) [2, 12]

Les études prospectives portant sur des SAPL primaires et non des lupus avec SAPL ont bien montré l'intérêt de l'association héparine-aspirine. La posologie de l'héparine standard a été initialement proposée entre 10 000 et 20 000 unités deux fois par jour en deux injections sous-cutanées, ce qui allonge le TCA vers 1,2 à 1,5 fois le témoin [5]. Une dose de 5 000 à 12 500 unités, deux fois par jour, qui n'allonge pas le TCA, donnerait des résultats équivalents [6]. Les HBPM peuvent remplacer l'héparine standard, bien que n'ayant pas l'AMM dans cette indication [8]. On propose 60 mg x 2 /j de Lovenox® ou 5 000 unités/j de Fragmine®. Toutes les héparines utilisées au long cours entraînent une perte osseuse [9], mesurée par densitométrie, et une supplémentation vitaminocalcique est préconisée (2 de calcium/j et 800 unités de vitamine D). L'aspirine utilisée seule à dose antiagrégante a été créditée de nombreux succès, mais elle peut s'avérer insuffisance chez des femmes ayant déjà présenté de nombreuses pertes fœtales [1, 9]. Elle diminue la fréquence des épisodes de prééclampsie.

Ces diverses mesures thérapeutiques restent cependant insuffisantes pour diminuer les taux de prématurité qui reste très élevée (50% des naissances).

2.4. Surveillance et déroulement de la thérapeutique des grossesses du SAPL [4]

Elles sont au mieux établies par un avis spécialisé dans le cadre d'une consultation préconceptionnelle. On décourage toute grossesse en cas d'antécédent thrombotique artériel, à fortiori récidivant [8, 11]. On détermine le taux et l'isotype, IgG ou IgM, des anticorps anti-phospholipides (aPL). Ces tests sont répétés tous les 3 mois, car des fluctuations importantes peuvent s'observer durant une grossesse, en l'absence de tout accident de thrombose. La surveillance obstétricale comprend un suivi régulier de la fréquence cardiaque fœtale et de son développement par ultrasons. La vélocimétrie doppler du débit sanguin ombilical est possible à 20 semaines, pus répétée toutes les 2 ou 3 semaines. Elle est utile pour dépister une détresse fœtale, en surveillant la résistance vasculaire placentaire.

 Les femmes sous AVK avant la conception sont passées sous héparine, de préférence avant l'arrêt de la contraception. En fait, plusieurs attitudes thérapeutiques sont préconisées selon les antécédents maternels :

• absence de traitement : elle s'adresse aux femmes avec aPL n'ayant aucun antécédent de thrombose ou de perte fœtale
• aspirine à faible dose : elle est préconisée chez les femmes avec aPL ayant eu une perte fœtale, mais aucun antécédent de thrombose
• héparine et aspirine à faible dose : c'est l'attitude préconisée, soit chez les femmes ayant eu des antécédents de thromboses, la posologie étant plutôt de 15 000 unités d'héparine calcique deux fois par jour, soit chez les femmes ayant eu une perte fœtale durant le deuxième ou le troisième trimestre de gestation, ou trois pertes fœtales documentées durant le premier trimestre avec des taux modérés ou élevés d'IgG aCL, ou un LA. La posologie d'héparine sous-cutanée étant alors de 15 000 U/j en deux fois. Selon Petri [8], l'aspirine ne doit pas être arrêtée au moment de l'accouchement. On connaît cependant les réticences des anesthésistes devant une telle recommandation. Les veinoglobulines, voire les échanges plasmatiques, vivent des rares échecs de l'association héparine-aspirine.

 2-II Sélection du devenir maternel et fœtal chez des femmes ayant un SAPL traité durant leur grossesse par Héparine (+ Aspirine)

Références

1. BACKOS M, RAI R, BAXTER N, CHILCOTT IT, COHEN H, REGAN L. Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low dose aspirin and heparin.Brit J Obstet Gynaecol 1999; 106: 102-107

2. COWCHOCK FS, REECE EA, BALABAN D, BRANCH DW, PLOUFFE L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies : a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 1318-1323

3. CUADRADO MJ, HUGHES GRV. Hughes (antiphospholipid) syndrome. Clinical features. Rheumatic Dis Clin 2001; 27: 507-524

4. HARRIS EN. Management of the antiphospholipid syndrome. In Van de Putte LB, Furst DE, Williams HS, Van Riel PL eds. Therapy of systemic rheumatic diseases. New York : Marcel Dekker 1998: 629-656

5. KUTTEH WH, ERMEL LD. A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss with lower dose heparin and aspirin. Am J Reprod Immunol 1996; 35: 402-407

6. KUTTEH WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss : treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirine alone. Am J. Obstet Gynecol 1996; 174: 1584-1589

7. LE THI HUONG D, WECHSLER B, EDELMAN P, FOURNIE A, LE TALLEC Y, PIETTE JC et al. Post-partum cerebral infarction associated with aspirine withdrawal in the antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol 1993; 20: 1229-1232

8. PETRI M. Pregnancy in SLE. Baillière Clin Rheumatol 1998; 12: 449-476

9. RAI R, COHEN H, DAVE M, REGAN L. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). Br Med J 1997; 314: 253-257

10. RAND JH, WU XX, ANDREE HA, LOCKWOOS CH, GULLIER S, SCHER J et al. Pregnancy in the antiphospholipid antibody syndrome : a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med 1997; 337: 154-160

11. SHEHATA HA, NELSON-PIERCY C, KHAMASHTA MA. Management of pregnancy in antiphospholipid syndrome. Rheumatic Dis Clin 2001; 27: 643-659

12. WELSCH S, BRANCH DW. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Obstetric concerns and treatment. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 71-84

13. WILSON WA, GHARAVI AE, KOIKE T, LOCKSHIN MD, BRANCH DW, PIETTE JCh, BREY R, DERKSEN R, HARRIS EN, HUGHES GRV, TRIPLETT DA, KHAMASHTA MA. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311

3. Sclérodermie systémique

La sclérodermie touche 3 à 6 femmes (voire 14 à 50 dans certaines séries) pour 1 homme. Sa prévalence est d'environ 3 à 25 / 105 habitants. La maladie débute habituellement entre 30 et 40 ans chez la femme, avant 20 ans dans 10% des cas.

3.1. Fertilité

La fertilité des femmes atteintes de sclérodermie systémique n'est pas différente de celle de la population générale.

3.2. Grossesse

3.2.1. Retentissement fœtal

Les études concernant la grossesse au cours de la sclérodermie sont à séparer en deux groupes :d'un côté celles qui rapportent des cas isolés (42 cas) et qui sont plutôt pessimistes : 50% d'évènements graves dont 9 décès maternels, 7 morts fœtales et 5 morts de la mère et du fœtus. D'un autre côté, les études de cohortes suivies par une même équipe et qui sont plus optimistes à condition d'exclure les patientes ayant fait des avortements répétés (jusqu'à 15 pour 1 femme !). Ainsi la série de Steen à Pittsburgh fait état de 15% d'avortements lorsque la grossesse débute après la sclérodermie, contre 8% lorsqu'elle a été menée avant la sclérodermie. Les enfants nés vivants à terme ont plus souvent (10%) un poids de naissance inférieur à 5,5 livres que les enfants nés de femmes ayant une polyarthrite rhumatoïde (4%) ou saines (2%). Ces mêmes auteurs ont mené une étude prospective sur 50 femmes et 67 grossesses : seules les femmes atteintes de sclérodermie diffuse évoluant depuis longtemps avaient un taux d'avortement significativement plus élevé (29%) que dans la population contrôle (13%). La prématurité constitue le problème principal atteignant 26% pour l'ensemble des patients et 40% dans le sous-groupe ayant une sclérodermie diffuse débutante. Au total, le pourcentage d'enfants nés vivants était de 84% dans le groupe de 63 sclérodermies limitées et de 77% dans le groupe des sclérodermies diffuses, chiffre comparable aux 84% de la série contrôle.

3.2.2. Retentissement maternel

Sur la série rétrospective de 86 grossesses de Pittsburgh, les symptômes de sclérodermie ne se sont pas modifiés dans 88% des cas, se sont améliorés dans 5% des cas et se sont aggravés dans 7% des cas. Dans leur série prospective, 61% sont restés stables, 20% se sont améliorées et 20% se sont aggravés : habituellement, le phénomène de Raynaud s'améliore, les arthralgies et le reflux gastro-oesophagien s'accentuent. Le risque vital est dominé par la crise rénale hypertensive survenant dans des sclérodermies diffuses débutantes (3 cas de la série prospective de Steen) nécessitant le recours aux IEC sans passer par d'autres tentatives thérapeutiques vouées à l'échec. Ces mêmes auteurs ont pu suivre 4 grossesses chez des femmes sous IEC, classiquement contre-indiqués durant la grossesse, pour une crise rénale antérieure à la grossesse avec nécessité de renforcer le traitement, mais aboutissant à 4 enfants bien portants.

Les autres manifestations viscérales de sclérodermie ne sont pas modifiées par la grossesse.

Quoi qu'il en soit, la sclérodermie doit être considérée comme une situation à haut risque et suivie comme telle par une équipe compétente. Les corticoïdes doivent être évités (risque de crise rénale), la D-pénicillamine (DP) également, ce d'autant que son efficacité n'est pas prouvée. Cependant plusieurs grossesses sous DP ont pu se dérouler sans problème fœtal dans la série de Steen [1].

 Tableau 3-I : étude prospective des grossesses chez les femmes sclérodermiques (Scl)

Références

1. STEEN VD. Scleroderma and pregnancy. Rheum Dis North America 1997; 23: 133-147

2. STEEN VD, MEDSGER TA. Fertility and pregnancy outcome in women with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1999; 42: 763-768

4. Poly et dermato-myosites

C'est la moins fréquente des connectivites avec une prévalence de 5 à 10 / 105 habitants. La prédominance féminine est de 2/1 homme. Il s'agit d'un groupe hétérogène d'affections musculaires inflammatoires. On distingue les polymyosites (35 à 60% des cas), les dermatomyosites (15 à 35%) et les myosites à inclusions (15 à 30% des cas). Chez l'enfant, il s'agit presque exclusivement de dermatomyosites. Chez l'adulte, le pic d'incidence se situe dans les 4ème et 5ème décennies. La grossesse constitue un mode de révélation possible mais rare des polymyosites ou dermatomyosites, voire de myosites focales.

Lorsque la grossesse est initiée après le début clinique de la connectivite, les conséquences maternelles et fœtales sont souvent graves :

• Chez la mère : aggravation ou poussée évolutive d'une affection considérée en rémission
• Chez le fœtus, on note un taux élevé d'avortements (30%), de morts néonatales (25%) et la moitié des grossesses se terminent par une naissance prématurée. Ces chiffres sont extraits de la seule série publiée portant sur 10 grossesses chez 7 polymyosites [1].

 Les grossesses s'étant déroulées avant le début d'une polymyosite ont un meilleur pronostic : ainsi sur 77 grossesses, ces mêmes auteurs ont noté 9% d'avortements, 2,5% de morts néonatales, 3,8% de prématurés, ce qui est comparable aux chiffres de la population générale.

Références

1. GUTIERREZ G, DAGNINO R, MINTZ G. Polymyositis/dermatomyositis and pregnancy. Arthritis Rheum 1984; 27: 291-294

5. Syndrome de Gougerot-Sjögren primaire

C'est probablement la plus fréquente des connectivites avec une prévalence de 100/105 habitants. Elle touche 9 femmes pour 1 homme. Elle se caractérise au plan biologique par la présence d'autoanticorps antinucléaires du type anti-SSA/Ro (55% des cas) et anti-SSB/La (40% des cas). Si le pic d'incidence est situé au voisinage de la ménopause, il est fréquent (50% des cas) de constater des manifestations incomplètes de syndrome sec nombre d'années auparavant à un stade qualifié de "connectivite indifférenciée", avec anticorps anti-SSA (et anti-SSB souvent) [2]. C'est donc sur un tel terrain que se développera les complications obstétricales de lupus néonatal et notamment le bloc auriculo-ventriculaire congénital. La fréquence de cette complication (voir chapitre lupus systémique) est estimée à 1% parmi 100 grossesses menées chez des femmes atteintes de syndrome de Sjögren primitif [3] et à 2% chez les femmes avec anticorps anti-SSA/Ro quelle que soit la nature de la connectivite associée. Dans une série de 100 patientes de Brucato et coll. [1], on dénombre 53 lupus, 25 Sjögren primitifs et 19 connectivites indifférenciées. Les deux cas de BAVC ont été observés dans 1 cas de Sjögren et 1 cas de connectivite indifférenciée. Il paraît donc illusoire de pouvoir dépister cette complication au stade de mère asymptomatique ou atteinte de connectivite indifférenciée paucisymptomatique [4].

Références

1. BRUCATO A, FRASSI M, FRANCESCHINI F, CIMAZ R, FADEN D et al. Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti-Ro/SSA antibodies detected by coutterimmunoelectrophoresis. A prospective study of 100 women. Arthritis Rheum 2001; 44: 1832-1835

2. CAVAZZANA I, FRANCESCHINI F, BELFIORE N, AUINZANINI M, CAPORALI R, CALZAVARA-PINTON P, BETTONI L, BRCATO A, CATTANEO R, MONTECUCCO C. Undifferenciated donnective tissue disease with antibodies to Ro/SSA : clinical features and follow-up of 148 patients. Clin Exp Rheumatol 2001; 19: 403-409

3. MANTHORPE T, MANTHORPE R. Congenital complete heart block in children of mothers with primary Sjögren's syndrome. Lancet 1992; 340: 1359-1360

4. PRESS J, UZIEL Y, LAWER RM, LUY L, HAMILTON RM, SILVERMAN ED. Long-term outcome of mothers of children with complete congenital heart block. Amer J Med 1996; 100: 328-332

6. Polychondrite chronique atrophiante

La polychondrite chronique atrophiante est une connectivite rare caractérisée par des épisodes récidivants de chondrite auriculaire, nasale, laryngotrachéale, une inflammation oculaire (conjonctivite, kératite, épisclérite, uvéite) vestibulaire et cochléaire (vertiges, hypoacousie) et articulaire (polyarthrite séronégative). Ces différentes manifestations s'associent de façon variable d'un sujet à l'autre. Le sexe ratio est voisin de 1. La maladie débute en moyenne entre 30 et 40 ans.

Rares sont les observations de grossesse au cours de la PCA. La série de Papo et coll [1] comporte 24 grossesses chez 11 femmes : dans 14 cas, la grossesse s'est déroulée sans problème et une complication est survenue dans 10 cas : 3 avortements spontanés précoces, 3 prématurités, 3 grossesses extra-utérines et une rupture prématurée des membranes. Au total 18 enfants sont nés normaux. Il n'y a eu aucune PCA néonatale transitoire.

Références

1. PAPO T, WECHSLER B, BLETRY O, PIETTE AM, GODEAU P, PIETTE JCh. Pregnancy in relapsing polychondritis : twenty-five pregnancies in eleven patients. Arthritis Rheum 1997; 40: 1245-1249

7. Vascularites systémiques primitives

Il s'agit d'affections rares, touchant également les deux sexes avec une discrête prédominance chez l'homme. On range dans cette catégorie la panartérite noueuse (PAN) liée au virus de l'hépatite B et la polyangéite microscopique (prévalence 6,3/105 habitants, incidence 0,7/105 habitants), la granulomatose de Churg et Strauss (incidence 0,24/105 habitants) et la granulomatose de Wegener (incidence 0,85/105 habitants, prévalence 3/105 habitants).

Les observations de grossesse durant une PAN sont très rares. Toutes soulignent le mauvais pronostic maternel. Ainsi sur 9 malades, 7 sont décédées mais la PAN était apparue pour 6 d'entre elles durant le 3ème trimestre de grossesse sous la forme d'une éclampsie aiguë, le diagnostic étant posé à l'autopsie. Dans un cas le diagnostic était connu et la patiente est décédée malgré 200 mg/j de Prednisone. Dans 2 cas, la grossesse a pu se dérouler favorablement sous traitement avec cependant un décès maternel 18 mois après l'accouchement. Au total, il n'y a eu que 2 avortements et 7 enfants ont survécu.

Le pronostic des grossesses avec maladie de Wegener semble un peu meilleur, ce d'autant qu'il s'agit d'une forme non rénale de la maladie. Ainsi, sur une petite série de 5 cas chez 3 femmes, Auzary et coll. [1] font état de 4 naissances d'enfants vivants malgré deux épisodes de prééclampsie et un avortement thérapeutique. La maladie de Wegener en rémission lors de la grossesse s'est réactivée dans 25% des cas, nécessitant corticoïdes et immunosuppresseurs. La prématurité reste une constante dans toutes les observations dans la littérature des 30 dernières années. Certains rapportent le début de la maladie ou une poussée dans la période du post-partum. Le pronostic vital maternel n'est pas aussi mauvais que pour la PAN : on dénombre 1 décès/17 patientes.

Références

1. AUZARY C, LE THI HUONG D, WECHSLER B, VAUTHIER-BROUZES, PIETTE JCh. Pregnancy in patients with Wegener's granulomatosis : report of five cases in three women. Ann Rheum Dis 2000; 59: 800-803

En conclusion

Les connectivites sont des affections dont le pronostic s'est considérablement amélioré depuis deux décennies grâce à une meilleure prise en charge thérapeutique. La grossesse et les grandes étapes de la vie hormonale constituent des évènements importants dans la gestion médicale de ces affections. Sous réserve d'une rémission satisfaisante, les grossesses sont possibles dans la majorité de ces affections, en particulier le lupus systémique, exception faite des poly et dermatomyosites ainsi que de la PAN où le pronostic vital maternel est trop souvent mis en jeu pour autoriser une telle tentative. Le lupus néonatal reste une complication fœtale rare mais sérieuse, ce d'autant qu'il survient le plus souvent non pas chez un lupus connu mais chez une femme asymptomatique ou porteuse d'une connectivite incomplète dite indifférenciée.